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Bortezomib+melfalan e prednisone nel mieloma multiplo

Categoria : ematologia
Data : 10 giugno 2009
Autore : admin

Intestazione :

Lo studio evidenzia la superiorità del trattamento bortezomib + melfalan e prednisone rispetto a melfalan + prednisone da soli per i pazienti con mieloma di nuova diagnosi che non sono eleggibili per la terapia ad alte dosi.



Testo :

La terapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali rappresenta il trattamento di prima scelta in pazienti con mieloma di età <65 anni; poiché l’età media di diagnosi è di circa 70 anni, più della metà dei pazienti con nuova diagnosi di mieloma non è eleggibile per questo trattamento. Per questi pazienti la terapia standard è l’associazione melfalan+prednisone, con una sopravvivenza media di 29-37 mesi.
Obiettivo dello studio è confrontare l’uso di questa combinazione da sola e in associazione al bortezomib in pazienti non precedentemente trattati.
Si tratta di uno studio di fase III, randomizzato (1:1), in aperto, condotto in 151 centri di 22 paesi in Europa (Italia compresa), Asia, Nord e Sud America. I pazienti, reclutati tra dicembre 2004 e settembre 2006, erano eleggibili se con mieloma misurabile, di nuova diagnosi, sintomatico e non trattato, non candidabili a terapia ad alte dosi più trapianto di cellule staminali (età =65anni).

I pazienti hanno ricevuto nove cicli di 6 settimane di melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2), dal giorno 1 al giorno 4, da soli o in associazione al bortezomib (1,3 mg/m2), per bolo endovenoso nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 durante i primi 4 cicli e nei giorni 1, 8, 22 e 29 nei cicli successivi. Il trattamento programmato di 54 settimane corrisponde alla durata standard della terapia con melfalan/prednisone.
La randomizzazione è stata stratificata secondo i livelli basali di beta2-microglobulina, albumina serica e la regione di provenienza (Nord America, Europa e altre). Il trattamento veniva interrotto in caso di ritiro del consenso informato, progressione della malattia o comparsa di effetti tossici non accettabili. Le dosi di melfalan e bortezomib sono state ridotte in caso di comparsa di effetti tossici o ematologici o non ematologici di grado 3 o 4; il dolore neuropatico associato al bortezomib o la neuropatia sensoriale periferica sono state affrontate riducendo le dosi secondo le linee guida. I pazienti con patologie ossee associate al mieloma hanno ricevuto bifosfonati, tranne in caso di controindicazione.

L’end point primario è stato il tempo di progressione della malattia. Gli end point secondari includevano la frequenza di risposta completa, la durata della risposta, il tempo per una terapia successiva per il mieloma e la sopravvivenza totale. I pazienti sono stati seguiti per la sopravvivenza e la terapia successiva almeno ogni 12 settimane dopo la progressione della malattia.

Sono stati arruolati 682 pazienti, di cui 344 (71 anni, maschi 51%) randomizzati al gruppo bortezomib e 338 (71 anni, maschi 166: 49%) al gruppo controllo (melfalan+prednisone). Al termine, 47 pazienti (14%) nel gruppo bortezomib e 33 (10%) del controllo stavano ancora ricevendo la terapia assegnata.
Il tempo mediano di progressione è stato di 24 mesi per il gruppo bortezomib e di 16,6 per il controllo; il beneficio nel gruppo bortezomib era indipendente da età, sesso, razza, livelli basali di beta2-microglobulina, albumina serica, regione di provenienza, stadio clinico e clearance della creatinina. La risposta al trattamento è stata valutata in 337 pazienti del gruppo bortezomib e 331 nel controllo; la frequenza di risposta parziale è stata del 71% nel gruppo bortezomib vs il 35% del controllo (p < 0,001) e la risposta totale è stata del 30% e del 4% rispettivamente (p < 0,001).
La durata mediana della terapia è stata di 19,9 mesi nel gruppo bortezomib vs 13,1 mesi nel controllo e di 24 mesi vs 12,8 nei pazienti che hanno avuto una risposta completa; il tempo per una successiva terapia e l’intervallo libero da trattamento sono stati significativamente più lunghi nel gruppo bortezomib (35% vs 57% dei pazienti hanno iniziato un altro trattamento entro 2 anni). Dei 121 pazienti del gruppo controllo che hanno ricevuto una seconda terapia, per 54 (45%) è stato inserito il bortezomib.

Dopo un periodo di follow-up di 16,3 mesi, 45 pazienti (13%) nel gruppo bortezomib e 76 (22%) nel controllo sono deceduti (p=0,008).
Il numero di cicli somministrati è stato 8 (46 settimane) per il gruppo bortezomib e 7 (39 settimane) per il controllo. Gli eventi avversi erano coerenti con il profilo di tossicità dei farmaci; gli eventi di grado 3 sono stati più frequenti nel gruppo bortezomib (53% vs 44%, p=0,02), senza differenze significative per gli eventi di grado 4 (28% vs 27%) e per i decessi correlati al trattamento (1% vs 2%).


Lo studio evidenzia la superiorità del trattamento bortezomib + melfalan e prednisone rispetto a melfalan + prednisone da soli per i pazienti con mieloma di nuova diagnosi che non sono eleggibili per la terapia ad alte dosi, sebbene il bortezomib determini un lieve aumento degli eventi avversi.
Il bortezomib in associazione a melfalan e prednisone rappresenta quindi una valida terapia di prima linea per i pazienti con mieloma di età >65 anni e che non possono ricevere un trattamento più aggressivo.


Commento

L’editoriale di accompagnamento sottolinea come tali risultati andrebbero esaminati alla luce di altri trattamenti emergenti, in particolare talidomide e lenalidomide + desametasone o melfalan/prednisone. I risultati su risposta parziale e completa e sulla durata della risposta di questo studio sono molto simili a quelli di lenalidomide + desametasone e di melfalan/prednisone + talidomide o lenalidomide (Rajkumar SV et al. J Clin Oncol 2008, 26: 2171-7; Rajkumar SV et al. Blood 2007, 110: 31a).
L’editorialista critica poi la scelta di alcuni end point secondari: la risposta completa è un end point debole poiché i test necessari per la valutazione sono altamente variabili tra i laboratori e non è un surrogato consistente per la sopravvivenza totale. Si sollecita, poi, maggiore attenzione al rischio di neuropatia in pazienti che ricevono la terapia con bortezomib.
Attualmente è in corso uno studio in cui il bortezomib è associato a lenalidomide e basse dosi di desametasone (ClinicalTrials.gov number NCT00644228).

Dottoresse Valentina Boscaro e Lorenza Rattazzi

Riferimenti bibliografici


San Miguel JS et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906-17.
Durie BGM. Treatment of myeloma — Are we making progress? N Engl J Med 2008, 359: 964-66.

Contributo gentilmente concesso dal Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia - http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php/



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